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從事科研工作“貴在堅持”，也“貴在應(yīng)變”。單克隆抗體靶向藥物研究，即使在國際上曾一度出現(xiàn)低潮的時候，甄永蘇也不言放棄，終于在研制小型、高效的抗體靶向藥物中作出新的貢獻。

情系醫(yī)藥研究

甄永蘇，1931年11月10日生于廣東臺山市（原臺山縣）公益埠（鎮(zhèn)）。祖籍廣東開平市（原開平縣）?沖鄉(xiāng)龍鳳里。父親甄兆仁是在新昌和公益兩地開業(yè)的牙科醫(yī)生。因醫(yī)術(shù)高超，樂善好施，在故鄉(xiāng)聲名遠播。母親余瑞英善良淳樸，勤儉持家。他的父母重視教育，節(jié)衣縮食供孩子讀書，三兒三女都接受了高中以上教育。

1938年，甄永蘇上小學了。但是日本侵華的戰(zhàn)火，已經(jīng)燃到他的家鄉(xiāng)。日寇飛機常來轟炸，不能正常上課。家鄉(xiāng)臨近敵占區(qū)，鬼子一來掃蕩，老百姓就四處逃難。顛沛流離中，父母想盡一切辦法讓孩子們上學讀書。甄永蘇小學6年5易學校。他至今記得這5所小學是：公益公理小學、大江來安小學、公益如柏小學、?沖大塘基小學、新昌中心小學。由此他從小就期盼祖國強大，不再受人欺辱，讀書救國的志向油然而生。

1943年秋天，他考入臺山縣風采中學讀初中一年級。翌年5月，盤踞江門市的日寇再次掃蕩并長期占領(lǐng)臺山、開平等地。年底全家遷往恩平縣城避難。1945年春，進入“恩平縣立中學”讀初中二年級上學期。5月，日寇侵犯恩平，全家逃難至鄉(xiāng)下，再度停學。8月，日本投降了，全家返回故鄉(xiāng)臺山縣新昌（現(xiàn)屬開平），他回到“風采中學”讀初中二年級的下學期。在戰(zhàn)亂頻仍的日子里，他始終沒有放松學業(yè)，而是抓緊時間，努力學習，堅持把缺失的功課補回來。

1946年秋天，甄永蘇考入在臺山縣公益埠的廣東省立越華中學讀高中。此時，他對于自然科學產(chǎn)生了濃厚的興趣。同時受父親和在廣州中央醫(yī)院從醫(yī)的大哥甄進穩(wěn)的影響，立志習醫(yī)。1949年8月，他在廣州參加了國立中山大學的入學考試。天道酬勤，夢想成真。那一年中山大學醫(yī)學院考試僅僅錄取了32名�！敖鸢耦}名”登在了當時廣州的聯(lián)合報、大光報上。這年11月，廣州解放。年底，甄永蘇開始了醫(yī)學院的學習生活。

中山大學的前身是孫中山先生創(chuàng)立于1924年的國立廣東大學。為紀念這位世紀偉人，1926年更名為國立中山大學。新中國成立后，在著名醫(yī)學教育家柯麟的帶領(lǐng)下，中山醫(yī)學院建立了完善的現(xiàn)代醫(yī)學教育體系，教學、科研和醫(yī)療取得了長足的發(fā)展，經(jīng)與嶺南大學醫(yī)學院及廣州光華醫(yī)學院合并，成為華南地區(qū)最高醫(yī)學學府和衛(wèi)生部所屬的六所全國重點醫(yī)學院校之一，擁有一批在國內(nèi)外醫(yī)學界頗有聲望的大師、名家。學校發(fā)展，大師云集，使甄永蘇這一代成為最幸運的莘莘學子。

在這所久負盛名的醫(yī)科學校，學生多數(shù)來自廣州市的名牌中學，而他來自“鄉(xiāng)下”，但他心無旁騖，發(fā)憤圖強。一年過去了，他以優(yōu)異的成績贏得了老師和同學的尊重。那時他對基礎(chǔ)課、臨床課都有濃厚的興趣，特別對病理學與藥理學情有獨鐘,還成為了病理學課代表。病理系主任梁伯強教授是本專業(yè)的泰斗級人物，與北京協(xié)和醫(yī)學院的胡正祥教授齊名，素有“南梁北胡”之美譽，從學養(yǎng)到人格，似燈塔和雨露影響著一代代學生。至今甄永蘇還記得老師的教誨：“人不是照著書本生病的，不要照搬書本去套病人；一定要通過觀察，對疾病進行分析與判斷�！睆娬{(diào)實事求是，有就是有，沒有就是沒有，要靠自己仔細觀察，不能憑空想象。

病理系另一位對甄永蘇影響至深的是秦光煜教授。這位來自北京協(xié)和醫(yī)學院的大師，學識淵博，重視病理形態(tài)與病理生理相結(jié)合，經(jīng)常將觀察到的病理形態(tài)改變，聯(lián)系功能變化，并廣泛引用文獻進行討論與分析，使同學對疾病的發(fā)生發(fā)展過程有一個較全面的了解和判斷。這讓甄永蘇領(lǐng)悟到：大量閱讀專業(yè)文獻，才能開闊視野，深化理解，學有所成。病理系還有一位在甄永蘇畢業(yè)前后，均有重要影響的老師楊簡教授，是這位老師引領(lǐng)他進入實驗?zāi)[瘤學研究的殿堂。

青霉素無疑是20世紀最偉大的藥物發(fā)明。它在二戰(zhàn)后期搶救治療傷病員中發(fā)揮了巨大的作用。戰(zhàn)后，青霉素的應(yīng)用，更拯救了千萬人的生命。那時鏈霉素、氯霉素等各種抗生素也相繼問世。這些“神奇”的藥物深深震撼著甄永蘇：過去威脅患者生命的重癥如大葉性肺炎、腸傷寒、肺結(jié)核等，如今使用抗生素就能取得良好的療效。當時，他對醫(yī)藥科學的發(fā)展?jié)M懷美好的愿景，他相信，今天難以醫(yī)治的疾病很快也會有好藥。因此藥理學也成為了他的最愛，時常伴隨在藥理系羅潛教授的身旁。

在中山大學醫(yī)學院的本科教育年代，在恩師的引領(lǐng)下，似乎于冥冥之中甄永蘇已經(jīng)步入了病理、藥理、腫瘤的研究殿堂。

1954年，甄永蘇畢業(yè)分配到北京中央衛(wèi)生研究院（中國醫(yī)學科學院前身）病理系。在這里與楊簡教授重逢。在楊簡教授和王蘅文教授的指導(dǎo)下，從事“局部神經(jīng)對腫瘤發(fā)生發(fā)展的影響”課題研究。兩位老師是我國實驗?zāi)[瘤學的奠基人和開拓者，自然也成為甄永蘇步入科學殿堂的啟蒙者、引路人。在他們的指導(dǎo)下他學習實驗?zāi)[瘤研究的理論和方法學，建立實驗?zāi)[瘤模型以及掌握相關(guān)的技術(shù)方法，為日后開展抗腫瘤藥物研究奠定了堅實的基礎(chǔ)。

1956年1月，黨中央發(fā)出“向科學進軍”的號召，制定了要在12年內(nèi)使一些最急需的學科（包括抗生素）接近國際先進水平的科學發(fā)展規(guī)劃。1958年中國醫(yī)學科學院抗菌素研究所成立。建所前，沈其震院長安排甄永蘇參加研究所的籌建，建所后負責抗腫瘤抗生素研究項目，成為腫瘤研究組（室）的負責人。

其實，早在建所之前的1955年，時任中央衛(wèi)生研究院院長的沈其震教授，根據(jù)國際醫(yī)藥科學發(fā)展的趨勢，高瞻遠矚地作出了研究抗腫瘤抗生素的決策，并安排甄永蘇參與這個新課題。那一年開始，甄永蘇有機會在抗腫瘤抗生素研究的前沿開展工作。

抗生素研究和新藥開發(fā)

人類擺脫傳染病的威脅，主要歸功于抗生素的廣泛應(yīng)用�？股�素是由微生物產(chǎn)生的活性物質(zhì)，最著名的就是弗萊明發(fā)明青霉素的故事。20世紀40年代后期，看到青霉素、鏈霉素等抗生素在治療和控制感染性“重癥”的神奇作用，科學家們設(shè)想用抗生素治療被認為“絕癥”的腫瘤。從20世紀50年代開始，研究來源于微生物的抗腫瘤藥物，成為全世界備受關(guān)注的重大課題。

嶄新的世界性課題，預(yù)示著恢弘的前景也伴隨著無盡的難題。雖然甄永蘇從事過實驗?zāi)[瘤的研究，但是抗腫瘤抗生素研究有別于腫瘤發(fā)病機理研究，也有別于一般的藥理與實驗治療研究。從微生物產(chǎn)物中發(fā)現(xiàn)和研制抗腫瘤抗生素，是極其復(fù)雜的、綜合性極強的工作，被稱為“一條龍”，大致可分為五部分：①獲得產(chǎn)生菌：從全國各地采集的土壤樣本中，培養(yǎng)、分離數(shù)以千計的菌株。②制備發(fā)酵液樣品：將各種各樣的菌種進行培養(yǎng)發(fā)酵，取得為數(shù)眾多的發(fā)酵液樣品。③初篩檢測：對大量的發(fā)酵液樣品進行篩選，檢出有潛在抗腫瘤活性的樣品。④提取純化：對初篩陽性發(fā)酵液樣品中的有效物質(zhì)，進行提取與純化。⑤動物實驗療效評價：利用實驗動物腫瘤模型，觀察提取物的療效。

其實，要在微生物培養(yǎng)液里找尋潛在的、具有抗腫瘤活性的物質(zhì)成分，困難異常。即使在篩選的發(fā)酵液樣品中有這種活性物質(zhì)，往往因含量太低，一般的方法未能檢出；或因不同批次發(fā)酵液樣品中活性成分含量的變化，這次檢測陽性，下次檢測可能變?yōu)殛幮�。研究所建立初期，曾開展較大規(guī)模的抗腫瘤抗生素篩選。那時，在大躍進的激情歲月里，研究組人員3年多夜以繼日，篩選了數(shù)以萬計的微生物菌株樣品，有如大海撈針，竟沒有找出一個有價值的抗腫瘤抗生素。

面對失敗，甄永蘇沒有抱怨，更沒有退縮；經(jīng)過總結(jié)和思考，對以往采用的初篩方法??美藍試管法提出了質(zhì)疑。同時，積極開始探索建立新的方法。1965年，經(jīng)過大量縝密的試驗，甄永蘇建立了“抗組織細胞譜”方法并應(yīng)用于篩選，獲得陽性的684號菌株，其活性成分經(jīng)理化性質(zhì)研究，證明為mithramycin，定名為光輝霉素。在此基礎(chǔ)上，1966年，甄永蘇又建立了一種新的初篩方法??“精原細胞法”。隨后的篩選工作結(jié)果證明：“精原細胞法”有助于檢測發(fā)現(xiàn)微生物培養(yǎng)液中的抗腫瘤活性物質(zhì)，在尋找各種抗腫瘤抗生素中發(fā)揮了重要作用。

從上世紀60年代以來，甄永蘇率領(lǐng)他的研究團隊，使用多種篩選模型和方法，篩選了近10萬個微生物菌株樣品，曾檢出抗腫瘤抗生素30余種，并對以下6種進行了研究開發(fā)。①爭光霉素：20世紀60年代后期，日本學者報道抗腫瘤抗生素博來霉素的臨床療效，引起各國關(guān)注。1969年，甄永蘇研究組從我國土壤中找到了相關(guān)的產(chǎn)生菌，并確定其產(chǎn)生活性物質(zhì)的抗腫瘤效果，1970年研制成功爭光霉素，進入臨床驗證，1971年通過鑒定投產(chǎn)。②平陽霉素：它是博來霉素類的抗腫瘤抗生素新品種。博來霉素制品是含有13種組分的復(fù)合物，其中主要組分為A2；而平陽霉素是單一組分A5。博來霉素的主要毒性是肺毒性。平陽霉素的肺毒性比博來霉素低，抗腫瘤作用強。臨床研究證明，平陽霉素對頭頸部鱗癌、宮頸癌、絨癌、食管癌等有較好療效。自1979年以來，已成為我國臨床常用抗癌藥物，被收錄于《中華人民共和國藥典》，列入國家基本藥物。③光輝霉素：從我國土壤微生物中找到的抗腫瘤物質(zhì)，經(jīng)研究證明，臨床治療睪丸胚胎癌等有良好療效。曾于1971年通過鑒定投產(chǎn)。④博安霉素：研究證明，博安霉素對在裸鼠異種移植的人體癌瘤有顯著療效。博安霉素屬國家一類新藥，經(jīng)臨床研究確定，對頭頸部鱗癌、淋巴瘤等有療效。⑤力達霉素：是利用“精原細胞法”進行大量篩選放線菌發(fā)酵產(chǎn)物發(fā)現(xiàn)的新型烯二炔化合物。研究證明，它在體外試驗對癌細胞有極強殺傷作用，其活力明顯高于阿霉素；動物體內(nèi)試驗有顯著療效。其獨特的作用機制，可誘導(dǎo)腫瘤細胞凋亡；可導(dǎo)致DNA雙鏈斷裂，作用點有核苷酸序列特異性。目前已進入臨床二期研究。⑥云南霉素：從承擔國家自然基金重大項目“云南省放線菌生態(tài)分布及資源前期開發(fā)”的課題研究中，采取新的篩選路線與方法，發(fā)現(xiàn)了新結(jié)構(gòu)的抗腫瘤抗生素云南霉素，繼而對云南霉素進行結(jié)構(gòu)改造，研究其同系化合物的抗腫瘤作用。

抗體藥物與癌癥靶向治療

1979年10月，甄永蘇作為訪問學者，到美國約翰斯?霍普金斯大學醫(yī)學院藥理與實驗治療學系從事研究工作。當時，單克隆抗體（單抗）的制備技術(shù)與應(yīng)用正處于發(fā)展初期，由于單抗對相應(yīng)的抗原（靶分子）具有高度特異性，不僅可以作為分子生物學研究的工具，而且可以用作疾病的診斷劑；而特別引人矚目的是??單抗可能作為靶分子特異性的治療劑，用于治療包括癌癥在內(nèi)的各種重大疾病。

甄永蘇對單抗用于治療腫瘤的前景特別關(guān)注。他回國后率先開展抗腫瘤抗體靶向藥物的研究工作。他主持研究和構(gòu)建對白血病細胞具有特異性殺傷作用的抗體??藥物偶聯(lián)物。應(yīng)用雜交瘤技術(shù)制備了小鼠單抗和大鼠單抗，分別與藥物進行偶聯(lián)，并確定偶聯(lián)物的體外和動物體內(nèi)療效。利用抗肝癌細胞單抗分別與平陽霉素或博安霉素制成的偶聯(lián)物，經(jīng)實驗證明對腫瘤靶細胞顯示選擇性殺傷，在裸鼠體內(nèi)顯示特異性分布以及對裸鼠移植的人體癌瘤有顯著療效。

在腫瘤靶向抗體藥物的研究中，甄永蘇提出了抗體藥物高效化和小型化的研究方向。所謂高效化是指利用高效“彈頭”藥物制備抗體??藥物偶聯(lián)物，以求大大增強對腫瘤靶細胞的殺傷作用。他發(fā)現(xiàn)和確定力達霉素（C-1027）對腫瘤細胞有極強的殺傷作用，按IC50（50%抑制腫瘤細胞克隆生成的濃度）進行比較，力達霉素比甲氨蝶呤、阿霉素等化療藥物強1000倍以上。他的研究組利用基因工程技術(shù)，構(gòu)建了一系列不同大小的抗體片段，并分別與力達霉素制成融合蛋白。初步形成一個制備高效化、小型化抗體藥物的新技術(shù)平臺。在腫瘤靶向抗體藥物的高效化、小型化方面達到了新的高度。

新靶點與生化調(diào)節(jié)藥物研究

作為客座教授，甄永蘇1981年在美國印第安納大學醫(yī)學院，從事腫瘤細胞生化代謝與生化藥理研究，課題是關(guān)于核苷轉(zhuǎn)運抑制劑對腫瘤細胞代謝的影響。經(jīng)過探索與實驗，他證明具有抑制核苷轉(zhuǎn)運作用的雙嘧達莫（又稱潘生丁），可以增強阿西韋辛（acivicin，一種抗代謝藥）對腫瘤細胞的抑制作用。這是首次實驗證明，用阻斷“核苷補救”途徑的核苷轉(zhuǎn)運抑制劑（潘生�。�，可以增強阻斷“從頭合成”途徑的抗代謝藥物的效果。在此基礎(chǔ)上，甄永蘇指出抗代謝藥與核苷轉(zhuǎn)運抑制劑聯(lián)合使用的重要性，提出了以“核苷轉(zhuǎn)運”作為腫瘤化療靶點，利用核苷轉(zhuǎn)運抑制劑，增強抗癌藥物療效的新策略。

甄永蘇回國后進一步開展抗腫瘤生化調(diào)節(jié)的研究，以“核苷轉(zhuǎn)運”作為篩選靶點，尋找新型的抗腫瘤生化調(diào)節(jié)藥物。經(jīng)過建立檢測方法和開展篩選植物產(chǎn)物和微生物來源的樣品，他發(fā)現(xiàn)了多種天然來源物質(zhì)具有抑制核苷轉(zhuǎn)運活性，可增強藥物的抗腫瘤作用并可逆轉(zhuǎn)腫瘤細胞的多藥抗藥性。他主要開展的工作為：①綠茶提取物（茶多酚）的研究：實驗證明可增強阿糖胞苷、甲氨蝶呤等藥物對腫瘤細胞的殺傷作用，并可提高動物體內(nèi)實驗的療效。②肉桂酸類化合物的研究：對我國云南省土壤分離的放線菌進行篩選，發(fā)現(xiàn)6011W菌株的發(fā)酵液具有抑制核苷轉(zhuǎn)運活性，其中的一種活性成分為肉桂酰胺。研究證明，肉桂酰胺具有抑制實驗動物的腫瘤轉(zhuǎn)移的作用。③大黃素類化合物的研究：發(fā)現(xiàn)霉菌C3368菌株的發(fā)酵液，有抑制核苷轉(zhuǎn)運活性，其中一種活性成分為甲基大黃素。研究表明，大黃酸可增強絲裂霉素對腫瘤細胞的作用。在裸鼠移植人體癌瘤的模型研究證明，賴氨大黃酸可以增強紫杉醇對乳腺癌的療效。

利用“核苷轉(zhuǎn)運”作為靶點，不僅可以為設(shè)計聯(lián)合用藥方案提供依據(jù)，而且可以為研制治療腫瘤的生化調(diào)節(jié)藥物開辟新途徑。

在60年的科研實踐中，甄永蘇院士深深體會到，從事科研工作“貴在堅持”，也“貴在應(yīng)變”。比如在開展篩選工作的早期，他和研究組大干3年，篩選了幾萬個菌種，卻基本一無所獲，是堅持讓他取得了令人矚目的成果。單克隆抗體靶向藥物研究，即使在國際上曾一度出現(xiàn)低潮的時候，他也不言放棄，終于在研制小型、高效的抗體靶向藥物中作出新的貢獻。

“行百里者半九十”??源自西漢《戰(zhàn)國策》的名句，是甄永蘇的座右銘，激勵了他一生。而具有這種精神品格的人，必將百折不撓，玉汝于成。

我從1960年畢業(yè)分配到研究所就認識甄永蘇，那時建所不久只有幾十名科技人員，且多是年輕人，印象中他為人謙和、沉穩(wěn)，是年輕人中較長的青年才俊。大家習慣稱呼從醫(yī)學系畢業(yè)來的為大夫，于是我們叫了幾十年的甄大夫。

隨著歲月走過半個多世紀，甄大夫作為研究所腫瘤研究室的創(chuàng)始人、我國最早從事抗腫瘤抗生素研究工作的奠基人之一，已收獲了累累碩果，成為我國著名的微生物藥學、生物技術(shù)藥學以及腫瘤藥理學等數(shù)個學術(shù)領(lǐng)域的大家，被評選為中國工程院院士。

他的成功，無疑是始終不渝地遵循著自己“勤奮、敬業(yè)、樂群”的座右銘，并扎扎實實努力實踐的結(jié)果。而在這里，我僅就一些往事突出表述他的“樂群”。在我落筆寫此文時，有意搜索認識甄大夫50多年來的記憶，想找到哪怕一點他發(fā)過脾氣，或者稍有激動，甚或只背后發(fā)點牢騷等等的小例子，結(jié)果還真沒有！

新抗生素包括抗腫瘤抗生素的篩選，不僅與所有新藥篩選一樣是一項復(fù)雜的系統(tǒng)工程，且因初篩樣品來源于由土壤微生物分離的菌種發(fā)酵液或粗提品，其成分非常復(fù)雜，所含有效成分極其微量，使研究包含了更多的環(huán)節(jié)與變數(shù)，需要組織起包含更多學科和專業(yè)人員在內(nèi)的龐大任務(wù)組來完成。全所有多少新抗生素的苗頭，就有多少個這樣跨科室的大任務(wù)組。我們稱之為一串串糖葫蘆，也叫一條條小龍。一些科技人員可能同時參加一個以上的任務(wù)組，彼此常有交叉。可想而知，其中的問題、矛盾，甚至是是非非肯定是少不了的�？蒲蓄I(lǐng)導(dǎo)和組織管理的重點就是要及時發(fā)現(xiàn)、抓準，并解決出現(xiàn)問題的環(huán)節(jié)，以推動全盤工作進展。幾十年來，甄大夫作為腫瘤研究室的主任和大任務(wù)組的組長，始終嚴于律己，寬厚待人，用平靜的心態(tài)理解周圍，包容甚至容忍他人的缺點，平靜做人，平靜處事；遇到困難或挫折也從不怨天尤人、自亂方寸�？梢哉f是一位識大局、知環(huán)境、尊重別人、善于共事的領(lǐng)導(dǎo)。

早年，為篩選新的抗腫瘤抗生素，國內(nèi)外學者曾建立和使用多種不同的初篩模型和方法，其中甄大夫研究建立了以小鼠精原細胞法為主體的多種體內(nèi)外篩選模型。記得就在精原細胞法用于篩選不久的一次業(yè)務(wù)討論會上，一位生化專業(yè)畢業(yè)的年輕人武斷地說：“用精原細胞法能篩出什么東西？沒有用！”當時一位負責菌種篩選的老專家發(fā)言了：“用精原細胞法篩選菌種發(fā)酵液，具有用量小、敏感性高等優(yōu)點。你說精原細胞法不行，那你有好方法拿出來呀！在沒有拿出更好的方法以前，我還得用這個方法篩。”會上氣氛有點針鋒相對。而甄大夫本人無論當時在會上還是過后在會下，都沒有對此表示過任何不滿。令我感嘆真是有容乃大！后來的事實證明，用精原細胞法篩選到了結(jié)構(gòu)新、活性高、作用機制獨特的力達霉素等新抗腫瘤抗生素，以及一些有臨床實用價值的已知抗腫瘤抗生素新品種。

在與外單位的合作中，甄大夫也同樣具有良好的口碑。記得早在上世紀70年代我們研究所的儀器設(shè)備和實驗條件比較差，在開展平陽霉素相關(guān)細胞生物學與分子生物學研究方面遇到不少困難，為此甄大夫派李電東、于濱等去北京師范大學進行合作。無論是在當時簽訂合作協(xié)議還是在后來長達數(shù)年的合作中，雙方始終保持了和諧、密切的關(guān)系，不僅順利完成了研究任務(wù)，培養(yǎng)了專業(yè)人才，還都發(fā)表了不少論文。師范大學的老師們常說：同你們合作心情非常愉快，不像有的單位爭我是第一作者，你是第二作者，從來沒有出現(xiàn)過這些問題。直至近年兩位師大的老教授還在說：跟你們的合作是最愉快、最值得回憶的。

一個有大成就的人，總是和他寬廣的胸懷、坦蕩的氣度形影相隨的，這也是人們常說的做事先做人。甄院士在踐行“勤奮、敬業(yè)”的同時，也一直努力修煉著座右銘中的“樂群”。正因為他具有深厚的素養(yǎng)與高尚的品格，使他事業(yè)的成功順理成章，自然天成！